La regulación del splicing alternativo de NTRK2 por PRPF40B controla la diferenciación neuronal y la plasticidad sináptica

María Duarte-Ruiz, Adela Moreno-Castillo, Younes El Yousfi, Cristina Moreno-Castro, Noelia Martínez-Martínez, Sandra Jiménez-Lozano, Marion Kennel, Candela Ruiz-Rodríguez, Alonso Rodríguez-Caparrós, Jennifer López-Ros, Pierre de la Grange, Cristina Hernández-Munain, and Carlos Suñé.
Equipo multidisciplinar del IPBLN-CSIC, CABIMER (Sevilla), Universidad de Barcelona (UB), Universidad Libre de Bruselas (Bélgica) y GenoSplice (Francia).

Relevancia: Publicado en Cell Death & Disease, revista del grupo Nature con un factor de impacto de 9,6 (2024)

RESUMEN

Antecedentes: El factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) es esencial para el desarrollo y la adaptación del sistema nervioso, actuando a través del receptor TRKB. Este receptor existe en dos isoformas: una completa (TRKB-FL), que favorece la comunicación neuronal, y otra truncada (TRKB-T1), que la bloquea. PRPF40B, una proteína implicada en el splicing del ARN, ha sido asociada con la patogénesis de enfermedades neurodegenerativas y trastornos psiquiátricos, incluyendo Alzheimer, ALS/FTD, Huntington, síndrome de Rett y esquizofrenia, lo que sugiere un papel clave en la función neuronal

Métodos:Se emplearon modelos celulares de neuroblastoma (NB) y modelos embrionarios para analizar el impacto de PRPF40B en proliferación, diferenciación, migración, regulación transcripcional y splicing alternativo. Se realizaron ensayos funcionales (proliferación, formación de colonias, ciclo celular, migración), análisis transcriptómicos y estudios in vivo para evaluar la expresión de isoformas de TRKB durante la neurogénesis temprana.

Resultados:

El silenciamiento de PRPF40B inhibió la proliferación y formación de colonias, e indujo arresto del ciclo celular en células de NB in vitro. ? PRPF40B afecta la migración y la diferenciación neuronal en modelos de NB.

PRPF40B regula la transcripción génica y el splicing alternativo, incluyendo genes críticos para la diferenciación neuronal.

PRPF40B controla vías de señalización esenciales para la neurogénesis.

En modelos in vivo, PRPF40B regula la expresión de la isoforma TRKB-T1 durante la neurogénesis temprana.

La pérdida de PRPF40B incrementa la isoforma TRKB-T1 y compromete la activación de redes génicas necesarias para el crecimiento y conectividad neuronal, mientras que su restauración recupera la isoforma TRKB-FL y activa programas pro-neuronales.

Conclusiones:PRPF40B es un regulador clave de la expresión génica y el splicing alternativo en células neuronales, coordinando programas que integran proliferación, diferenciación, migración y señalización. Su papel en la regulación de TRKB y su implicación en enfermedades neurodegenerativas lo posicionan como una potencial diana terapéutica para mejorar la plasticidad neuronal y tratar enfermedades neurodegenerativas y trastornos cerebrales graves.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41360765/
DOI: 10.1038/s41419-025-08301-9